Modelling the trajectories of disease accumulation in multimorbidity

Multimorbidity is defined as the co-occurrence of two or more chronic conditions. The prevalence of multimorbidity is closely related to age, and due to population ageing, multimorbidity has become a major burden for healthcare systems. The biggest challenge when modelling multimorbidity is patient heterogeneity since the patients can suffer from a wide variety of disease combinations. Previous work has shown how age, sex, and socioeconomic status are key determinants of multimorbidity prevalence and multimorbidity disease clusters. However, little is known about the order in which patients acquire multiple chronic conditions. This thesis aims to study the trajectories of disease accumulation that multimorbid patients follow. To address this challenge, we present four models that focus on the different aspects of the problem and apply them to an Electronic Health Record (EHR) dataset. First, we group chronic conditions into concordant clinical clusters and use a Multi-state Markov model to micro-simulate patient cohorts. This approach allows us to estimate how sex, socioeconomic status, and different disease clusters affect the trajectories and Life Expectancy. Second, we adapt a previously proposed method to identify the networks of chronic diseases that condense the most significant trajectories observed in the data. In this model, we avoid grouping or clustering diseases, and the resulting networks describe specific disease accumulation sequences. Third, we use a greedy structure learning algorithm to find the Bayesian Networks that better fit our EHR dataset. The results of this model help better understand the conditional dependencies between chronic conditions. Fourth, we present a Bernoulli mixture model to study multimorbid patient subtypes. The models presented in this thesis characterize the temporal patterns that multimorbid patients follow from multiple perspectives and could be used to inform where to focus treatment to prevent or delay the multimorbidity progression

Inversió d'automorfismes sobre grups

L'objectiu del treball és poder mesurar la màxima diferència que hi ha entre la norma d'un automorfisme d'un grup finitament generat $G$ i la norma del seu invers. Per fer-ho construirem normes pels grups $G$, Aut $G$ i Out $G$, que ens permetran definir, per a qualsevol grup finitament generat $G$, dues funcions de complexitat $\alpha_G$ i $\beta_G$ que mesuraran en funció de la norma dels automorfismes, respectivament de l'outer automorfisme, la pitjor inversió possible (i.e. la norma de l'automorfisme invers més gran possible). Ens centrarem especialment en els grups lliures $F_r$ de rang $r$, separant el cas de $r=2$ de la resta de rangs. Pel cas $r=2$ trobarem el caràcter assimptòtic de $\alpha_2$ i l'expressió exacte de $\beta_2$. Per $r \geq 3$ aconseguirem cotes inferiors polinomials per $\alpha_r$ i $\beta_r$ i una cota superior per $\beta_r$ també polinomial. A la part final del treball estudiarem el grup lliure abelià que encara no havia estat tractat i trobarem el caràcter assimptòtic de $\alpha_r$

Inversió d'automorfismes sobre grups

L'objectiu del treball és poder mesurar la màxima diferència que hi ha entre la norma d'un automorfisme d'un grup finitament generat $G$ i la norma del seu invers. Per fer-ho construirem normes pels grups $G$, Aut $G$ i Out $G$, que ens permetran definir, per a qualsevol grup finitament generat $G$, dues funcions de complexitat $\alpha_G$ i $\beta_G$ que mesuraran en funció de la norma dels automorfismes, respectivament de l'outer automorfisme, la pitjor inversió possible (i.e. la norma de l'automorfisme invers més gran possible). Ens centrarem especialment en els grups lliures $F_r$ de rang $r$, separant el cas de $r=2$ de la resta de rangs. Pel cas $r=2$ trobarem el caràcter assimptòtic de $\alpha_2$ i l'expressió exacte de $\beta_2$. Per $r \geq 3$ aconseguirem cotes inferiors polinomials per $\alpha_r$ i $\beta_r$ i una cota superior per $\beta_r$ també polinomial. A la part final del treball estudiarem el grup lliure abelià que encara no havia estat tractat i trobarem el caràcter assimptòtic de $\alpha_r$

Inversió d'automorfismes sobre grups

L'objectiu del treball és poder mesurar la màxima diferència que hi ha entre la norma d'un automorfisme d'un grup finitament generat $G$ i la norma del seu invers. Per fer-ho construirem normes pels grups $G$, Aut $G$ i Out $G$, que ens permetran definir, per a qualsevol grup finitament generat $G$, dues funcions de complexitat $\alpha_G$ i $\beta_G$ que mesuraran en funció de la norma dels automorfismes, respectivament de l'outer automorfisme, la pitjor inversió possible (i.e. la norma de l'automorfisme invers més gran possible). Ens centrarem especialment en els grups lliures $F_r$ de rang $r$, separant el cas de $r=2$ de la resta de rangs. Pel cas $r=2$ trobarem el caràcter assimptòtic de $\alpha_2$ i l'expressió exacte de $\beta_2$. Per $r \geq 3$ aconseguirem cotes inferiors polinomials per $\alpha_r$ i $\beta_r$ i una cota superior per $\beta_r$ també polinomial. A la part final del treball estudiarem el grup lliure abelià que encara no havia estat tractat i trobarem el caràcter assimptòtic de $\alpha_r$

Disease Knowledge Transfer Across Neurodegenerative Diseases

We introduce Disease Knowledge Transfer (DKT), a novel technique for transferring biomarker information between related neurodegenerative diseases. DKT infers robust multimodal biomarker trajectories in rare neurodegenerative diseases even when only limited, unimodal data is available, by transferring information from larger multimodal datasets from common neurodegenerative diseases. DKT is a joint-disease generative model of biomarker progressions, which exploits biomarker relationships that are shared across diseases. Our proposed method allows, for the first time, the estimation of plausible multimodal biomarker trajectories in Posterior Cortical Atrophy (PCA), a rare neurodegenerative disease where only unimodal MRI data is available. For this we train DKT on a combined dataset containing subjects with two distinct diseases and sizes of data available: (1) a larger, multimodal typical AD (tAD) dataset from the TADPOLE Challenge, and (2) a smaller unimodal Posterior Cortical Atrophy (PCA) dataset from the Dementia Research Centre (DRC), for which only a limited number of Magnetic Resonance Imaging (MRI) scans are available. Although validation is challenging due to lack of data in PCA, we validate DKT on synthetic data and two patient datasets (TADPOLE and PCA cohorts), showing it can estimate the ground truth parameters in the simulation and predict unseen biomarkers on the two patient datasets. While we demonstrated DKT on Alzheimer’s variants, we note DKT is generalisable to other forms of related neurodegenerative diseases. Source code for DKT is available online: https://github.com/mrazvan22/dkt.NIH (Grants NAC-P41EB015902 and U01-AG024904)DOD (Award W81XWH-12-2-0012